从ICESTP Safety Panel44 到Safety Panel77

2012 年，Bowes 等人在《Nature Reviews Drug Discovery》发表的里程碑研究，首次提出了包含 44 个靶点的标准化筛查 panel。该 panel 以 GPCR、离子通道、酶和核受体等为核心，覆盖了当时已知的主要安全性相关靶点，为行业树立了首个 “脱靶风险预警” 的安全标准，降低了药物因心脏毒性（如hERG通道抑制）、5-HT2B激动致心脏瓣膜病等风险导致的临床失败。然而，随着激酶抑制剂、蛋白降解剂等新型疗法涌现，44靶点组合面临三大挑战：

• 激酶覆盖率不足：Bowes-44仅含1个LCK激酶，而人类激酶组有500+成员；Assay mode选择：功能筛选提供更真实全面的药理学信息。新型毒性机制盲区：如Cathepsin D抑制致视网膜变性、ERα的生殖和心血管效应风险。

临床数据表明，2010 年后获批药物的脱靶率较早期药物降低了30%-50%，这一进步印证了 secondary pharmacology 筛查的价值，也倒逼业界思考：如何进一步优化筛查策略，实现从 “被动检测” 到 “主动预防” 的跨越？

2024年5月，《Nature》子刊一篇重磅论文“The state of the art in secondary pharmacology and its impact on the safety of new medicines. ”发表了由 IQ Consortium 旗下 DruSafe工作组牵头，辉瑞、诺华、罗氏等18家跨国药企共同完成的重磅研究。该研究基于收集的18家药企的次级药理学数据（763个靶点，超50万条测试数据），推出新一代 77靶点筛查策略，呈现药物安全评估的新视角。

图1 国际药物开发创新与质量联盟（IQ Consortium）成员

在18家公司的调查回复中，蛋白激酶被报告为主要靶标。在总共763个靶标中，野生型激酶占据了453个，占比超过50%。这一结果令人意外，因为在早期的研究中，例如Bowes-44组或Lynch等人的研究中，激酶并未被广泛提及。这种显著的变化可能反映了蛋白激酶在过去20年中的新近崛起，以及其作为药物靶标重要性与日俱增的趋势。

图2 与FDA批准的药物目标类别相比，本次调查中18家公司的次级药理学筛选的目标类别覆盖范围

Bowes等人首次基于四家制药公司的数据提出了次级药理学分析小组的共识建议，被广泛采纳为评估潜在脱靶效应的最小标准。然而，还有一些具有明确相关性的靶标也应纳入考虑。在决定是否纳入这些靶标时，需要权衡其对临床安全性的潜在影响、筛选命中率以及所需资源投入。根据IQ Consortium的调查，提出了一个包含33个靶标的补充列表，超出了之前的研究范围。

在新增的33个靶标中，包括了多种类型的生物靶点，例如ATM、ROCK1、EGFR和NTRK1等激酶靶点，还有一些曾被视为有潜力但与严重的不良事件如眼毒性、免疫毒性或生殖毒性相关的靶点。

选择合适的检测模式（功能试验或结合试验）非常重要。对图3中与临床强相关的17个靶标分析发现，结合试验往往高估靶标活性。相比之下，功能分析反映更真实的药理学作用，能减少后续研究资源投入。以血清素5-HT2B受体为例，结合试验命中率高达34.4%，但功能测定显示拮抗剂命中率仅为7.7%，激动剂为2.8%。这说明仅靠结合试验无法准确反映靶标特性，且高命中率可能导致资源浪费或选错化合物，结合试验还可能遗漏变构药理学作用，例如GABAA受体苯二氮䓬类位点结合试验可能无法识别变构拮抗剂活性，从而漏掉癫痫发作风险。

图3 临床强相关靶点结合/功能方法对比

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参考文献：

Bowes J, Brown AJ, Hamon J, Jarolimek W, Sridhar A, Waldron G, Whitebread S. Reducing safety-related drug attrition: the use of in vitro pharmacological profiling. Nat Rev Drug Discov. 2012 Dec;11(12):909-22.Brennan RJ, Jenkinson S, Brown A, Delaunois A, Dumotier B, Pannirselvam M, Rao M, Ribeiro LR, Schmidt F, Sibony A, Timsit Y, Sales VT, Armstrong D, Lagrutta A, Mittlestadt SW, Naven R, Peri R, Roberts S, Vergis JM, Valentin JP. The state of the art in secondary pharmacology and its impact on the safety of new medicines. Nat Rev Drug Discov. 2024 Jul;23(7):525-545.