I型跨膜糖蛋白B7-H3（CD276）

一、B7-H3的定义与分子特性

️1.基本属性

B7-H3（CD276）是B7免疫调节蛋白家族的成员，于2001年首次被发现[1]。作为️Ⅰ型跨膜糖蛋白，其结构包含：

️胞外区：两种亚型——2IgB7-H3（1个IgV+1个IgC结构域）和4IgB7-H3（串联重复的IgV-IgC结构域，人类主要表达形式）[8]。

B7-H3异构体4IgB7-H3和2IgB7-H3的结构域：

️跨膜区及胞内尾：胞内尾短（45个氨基酸），无已知信号基序[6]。

基因定位：人类染色体15q24.1，含12个外显子，编码316个氨基酸[8]。

️2.蛋白家族关系

B7家族包括B7-1、B7-2、PD-L1等，B7-H3与其他成员有20%-27%的序列相似性。其配体尚未明确，但多数研究认为它通过抑制T细胞功能参与免疫调节[6]。

️二、B7-H3在肿瘤中的双重作用机制

️（一） 免疫调节功能

️1.抑制抗肿瘤免疫

• 抑制CD4⁺/CD8⁺ T细胞增殖，减少IL-2、IFN-γ分泌，通过调控NFAT/NF-κB/AP-1信号通路抑制T细胞活化 [6,10]。
• 促进肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）向M2型（促瘤表型）极化[10]。
• 阻碍T细胞浸润并诱导耗竭，导致免疫逃逸[10]。

️2.共刺激作用的争议

早期研究提示其可能激活T细胞，但近年证据更支持其以️共抑制功能为主[9]。

️（二）非免疫促瘤机制

️ 1.直接促癌效应

• ️迁移与侵袭：通过EMT（上皮-间质转化）和上调MMPs（基质金属蛋白酶）促进转移[3]。
• ️血管生成：上调VEGF表达，诱导缺氧微环境[3,10]。
• ️耐药性：激活PI3K/AKT、MAPK通路，上调抗凋亡蛋白（如BCL-2）[3]。

️ 2.信号通路特异性

Functions and mechanisms of B7-H3 in cancer[2]

️三、B7-H3的临床意义与治疗应用

️（一）作为预后标志物

️过表达与不良预后：在肺癌、前列腺癌、乳腺癌等20+癌种中高表达，且与转移、耐药及生存期缩短正相关[5,3,9]。

️表达异质性：在低表达或转移性癌中需进一步研究[7]。

️（二）靶向治疗策略

️ 1.抗体偶联药物（ADC）

• ️HS-20093（翰森制药）：靶向B7-H3的ADC，获中国NMPA突破性疗法认定，用于小细胞肺癌（ES-SCLC）和骨肉瘤，Ⅲ期临床中。
• ️YL201（宜联生物）：全球首个B7-H3 ADC，Ⅰ期临床ORR达40.8%，DCR 83.6%（n=287），尤其在SCLC、鼻咽癌显效[11]。
• ️BGB-C354（百济神州）：针对晚期实体瘤（肺癌/HNSCC），已进入中国临床。

️ 2.其他创新疗法

• ️双/三特异性抗体：增强免疫细胞靶向性[12]。
• ️CAR-T细胞：靶向B7-H3的CAR-T在实体瘤试验中[12,10]。
• ️放射免疫疗法：同位素标记抗体提升局部杀伤[12,15]。

️ 3.联合治疗前景

与化疗、PD-1抑制剂联用可克服耐药性，如B7-H3高表达导致缺氧微环境削弱PD-1疗效[14, 10]。

️四、研究热点与突破性进展

️ADC药物的临床突破

2025年《Nature Medicine》报道YL201的显著疗效，奠定B7-H3作为实体瘤治疗新靶点的地位[11]。

️ 1.前列腺癌治疗的潜力

B7-H3在激素敏感/去势抵抗/神经内分泌型前列腺癌中稳定表达，不易产生选择性压力，是理想的ADC靶点[13]。

️ 2.机制研究的深入

• 发现其通过表观遗传修饰调控基因表达[12]。
• 髓系细胞表达提示其兼具免疫检查点潜力[13]。

️五、总结与展望

B7-H3凭借️免疫抑制与直接促瘤的双重作用，成为肿瘤治疗的关键靶点。其ADC药物（如HS-20093、YL201）的临床突破 标志着实体瘤治疗进入新阶段。未来需进一步探索：

• 配体与受体相互作用的分子机制；
• 耐药性解决方案（如联合靶向代谢通路）；
• 扩大适应症至低表达癌种[14,15,13]。

截至2025年，全球至少35项B7-H3靶向疗法进入临床，涵盖ADC、CAR-T、双抗等，预示其将成为继PD-1后肿瘤免疫治疗的支柱靶点之一[15]。

️参考文献：

1. B7-H3: a costimulatory molecule for T cell activation and IFN-gamma production. Chapoval AI, Ni J, Lau JS, et al.Nat Immunol.2001;2:269–274. [PMID: 11224528]

2. Research progress of B7-H3 in malignant tumors. Shuaixiang Zhao et al.[2025-05-30]

3. 免疫检查点 B7-H3 在癌症中作用研究进展. 陈沛然等.

4. High B7-H3 expression with low PD-L1 expression identifies armored-cold tumors suggesting potential anti-B7-H3 therapy in triple-negative breast cancer.[PMID: 38280882]

5. DS-7300 Data at ESMO Shows Promising Early Clinical Activity in Patients with Advanced Solid Cancers. Daiichi Sankyo Company, Limited.[2021-09-17]

6. The third group of the B7-CD28 immune checkpoint family: HHLA2, TMIGD2, B7x, and B7-H3. Murali Janakiram et al.[PMID: 28258693]

7. Immune checkpoint B7-H3 is a potential therapeutic target in prostate cancer.[PMID: 39709589]

8. The relevance of B7-H3 and tumor-associated macrophages in the tumor immune microenvironment of solid tumors: recent advances. Shuo Luan et al.[PMID: 40385054]

9. B7-H3在肿瘤免疫中的研究进展. 高春涛等. [2020-08]

10.B7-H3 immunoregulatory roles in cancer. Keywan Mortezaee et al. Biomed Pharmacother. 2023 Jul:163:114890. [PMID: 37196544]

11. A B7H3-targeting antibody-drug conjugate inadvanced solid tumors: a phase 1/lb trial. Yuxiang Ma et al. Nat Med. 2025 Mar 13. [PMID: 40082695]

12.️ High B7-H3 expression with low PD-L1 expression identifies armored-cold tumors in triple-negative breast cancer. Jie Mei et al. NPJ Breast Cancer. 2024 Jan 27;10(1):11.

13. B7-H3 as a Dual Clinically Relevant Checkpoint and Antibody Drug Conjugate Target Expressed Across Adenocarcinoma and Neuroendocrine Prostate Cancers. Shivang Sharma et al.[2025-01-24]

14. Tumor Immunotherapy Targeting B7-H3: From Mechanisms to Clinical Applications. Yining Guo et al. Immunotargets Ther. 2025 Mar 27:14:291-320. [PMID: 40171330]

15. https://www.phirda.com/artilce_36904.html?module=trackingCodeGenerator