二硬脂酰磷脂酰乙醇胺 - 聚乙二醇 2000 - 环；1,2-Distearoyl-sn-glycero-3-phosphoethanolamine-N-[poly(ethylene glycol) 2000]-Cyclo(Arg-Glu-Lys-Ala)

1. 基本信息

中文名：二硬脂酰磷脂酰乙醇胺 - 聚乙二醇 2000 - 环（精氨酸 - 谷氨酸 - 赖氨酸 - 丙氨酸）

英文名：1,2-Distearoyl-sn-glycero-3-phosphoethanolamine-N-[poly(ethylene glycol) 2000]-Cyclo(Arg-Glu-Lys-Ala)

CAS 号：未明确分配（属于定制化脂质衍生物，通常无统一 CAS 号）

分子式：C₂₄₁H₄₆₄N₁₀O₉₉P

分子量：≈5300 Da

结构简式：DSPE-PEG₂₀₀₀-CREKA

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2. 分子组成解析

2.1 各部分结构与功能

• DSPE（二硬脂酰磷脂酰乙醇胺）
• 结构：由甘油骨架连接两个硬脂酸（C18 饱和脂肪酸）和一个磷酸乙醇胺头部组成。
• 功能：是细胞膜的天然成分，赋予分子亲脂性，使其能够插入脂质体或纳米颗粒的磷脂双分子层中，增强药物载体的稳定性和生物相容性。
• PEG2K（聚乙二醇 2000）
• 结构：由约 45 个乙二醇重复单元组成的柔性链（分子量≈2000 Da）。
• 功能：
• 形成 “隐形” 保护层，延长载体在血液循环中的半衰期（减少 RES 系统清除）。
• 降低非特异性蛋白吸附，提高生物利用度。
• 增加分子水溶性，改善制剂稳定性。
• CREKA（靶向肽）
• 单字母序列：C-R-E-K-A（环化形式）
• 三字母序列：Cyclo(Cys-Arg-Glu-Lys-Ala)
• 结构特征：通过半胱氨酸（C）的巯基形成分子内环化结构（二硫键），增强稳定性。
• 靶向机制：特异性结合肿瘤基质中的纤维蛋白原降解产物（FDPs）或凝血酶敏感蛋白 - 1（TSP-1），这些成分在肿瘤新生血管和转移灶中高度表达。

3. 关键特性与应用

3.1 靶向功能

• 肿瘤微环境富集：CREKA 肽通过与肿瘤基质蛋白结合，介导脂质体或纳米颗粒在肿瘤组织中的主动靶向沉积，提高药物浓度。
• 穿透血管屏障：可穿透肿瘤血管内皮间隙（EPR 效应增强剂），促进药物渗透到肿瘤实质。
• 转移灶特异性：对富含纤维蛋白原的转移灶（如肺、肝转移）具有优先亲和力。

3.2 药物递送应用

• 化疗药物载体：包裹阿霉素、紫杉醇等，肿瘤部位药物浓度可比游离药物提高 5-10 倍。
• 核酸递送：与 siRNA、miRNA 结合，改善基因沉默效率（体内转染效率提升 30% 以上）。
• 诊断成像：偶联 MRI 对比剂（如 Gd-DTPA）或近红外荧光染料（如 ICG），用于肿瘤可视化。

3.3 药代动力学优势

• 长循环特性：PEG 化使脂质体的血液循环时间延长至 24 小时以上（未修饰脂质体仅 1-2 小时）。
• 可控释放：通过 pH 敏感或酶响应性连接子，实现肿瘤微环境触发的药物释放。

4. 合成与表征

4.1 合成路线

1. PEG 化修饰：DSPE 与 NHS-PEG2K 在碱性条件下反应，生成 DSPE-PEG2K-NHS 活性酯。
2. 肽偶联：将环化 CREKA 肽（游离氨基端）与 DSPE-PEG2K-NHS 混合，通过酰胺键连接。
3. 纯化：采用 HPLC 或柱层析分离，去除未反应的原料。

4.2 表征方法

• 质谱（MS）：确认分子量（理论值≈5300 Da）。
• 核磁共振（NMR）：验证化学结构和纯度。
• 动态光散射（DLS）：检测脂质体粒径（通常为 80-150 nm）和 Zeta 电位（约 - 10 至 - 20 mV）。
• 荧光共聚焦显微镜：观察细胞摄取和组织分布。

5. 研究案例与数据

• 肿瘤抑制率：载阿霉素的 DSPE-PEG2K-CREKA 脂质体在小鼠模型中，肿瘤体积抑制率达 82%，显著高于非靶向脂质体（56%）。
• 生物分布：注射后 24 小时，肿瘤组织药物浓度比游离药物高 12 倍，正常组织药物浓度降低 50%。
• 临床前安全性：LD₅₀＞200 mg/kg（静脉注射），无明显肝肾毒性（血液生化指标正常）。

6. 注意事项

• 储存条件：-20°C 冷冻保存，避免反复冻融。
• 溶剂兼容性：易溶于氯仿、甲醇等有机溶剂，在水中形成胶束或脂质体。
• 稳定性：在中性 pH 下稳定，酸性条件下（pH＜5）可能发生 PEG 脱落。

7. 相关衍生物

• DSPE-PEG3400-CREKA：PEG 链长增加至 3400 Da，进一步延长循环时间。
• DSPE-PEG-MAL-CREKA：含马来酰亚胺基团，可偶联巯基修饰的药物或探针。
• DSPE-PEG-Folate-CREKA：双靶向设计，同时结合叶酸受体和肿瘤基质