Cancer Cell | 肿瘤微环境中的细胞因子全家福

本文来源于微信公众：Dr Leo 作者：汤圆汤圆大汤圆

细胞因子是免疫细胞之间及其与周围细胞交流的关键信号分子。它们通过与相应受体结合，调控免疫反应，并对细胞增殖、分化、迁移等过程产生广泛的影响。在肿瘤微环境中，细胞因子既可促进抗肿瘤免疫，也可助长肿瘤发生发展。

️细胞因子信号传导概述. 许多细胞因子通过诱导其受体链二聚化来介导信号传导。受体二聚化使JAK（Janus激酶）彼此靠近，从而导致JAK自身、受体以及下游信号转导因子STAT（信号转导子和转录激活子）的磷酸化。一些细胞因子受体家族可形成更高阶结构的复合物，这些复合物由配体和受体链的二聚体组成，包括IL-10家族、共有β链细胞因子家族（如IL-3、IL-5、GM-CSF）以及IL-6家族。图中细胞因子按其结构特点分组，表示它们使用相同或同源的受体亚基。不同颜色深浅代表不同的受体异源二聚体。磷酸化位点用橙色表示，SH2结构域用蓝色表示。配体与受体结合后，诱导JAK磷酸化，随后受体的STAT结合位点也被磷酸化。STAT与受体胞质尾部结合后被磷酸化，形成二聚体并转移至细胞核，启动靶基因转录。TGF-β受体的激活机制则不同：配体结合引起R-SMAD蛋白磷酸化，磷酸化的R-SMAD与SMAD4结合，形成R-SMAD:SMAD4复合物后进入细胞核启动转录。IL-1家族受体含有TIR结构域，配体结合后该结构域二聚化，招募MyD88、IRAK等衔接蛋白，激活信号通路。这一过程最终导致IκB的降解，使NF-κB亚基释放并二聚化后进入细胞核，启动基因转录。TNF超家族成员则通过预组装的三聚体受体激活NF-κB信号。此外，它们也可激活caspase-8（CASP8），诱导细胞凋亡。

大多数细胞因子通过JAK-STAT信号通路传导信号。细胞因子结合其异源二聚受体后，JAK激酶相互磷酸化并招募STAT转录因子，形成二聚体进入细胞核，诱导靶基因表达。该通路信号线性依赖于细胞因子浓度。

此外，还有一些细胞因子（如TGF-β、TNF、IL-1家族）通过SMAD、NF-κB等非JAK-STAT途径传导信号。内源性抑制机制如SOCS、PTPN1/2等可调控这些信号以避免过度激活。

️细胞因子活性的作用模式. 自分泌（Autocrine）信号传导指的是细胞分泌的细胞因子作用于其自身所表达的受体；旁分泌（Paracrine）信号传导则是指一种细胞分泌的细胞因子作用于另一种表达该因子受体的细胞。在少数情况下，细胞因子可通过全身性（系统性）信号传导，对中枢神经系统、肝脏或骨髓等远处器官产生影响。趋化因子（图中以橙色表示）是细胞因子的一类亚型，主要调控细胞的迁移行为。它们通常沿组织内或血管内皮细胞表面形成浓度梯度沉积。响应细胞可以内吞其表面的趋化因子受体，从而在高浓度区域对信号进行脱敏调节。

促炎性细胞因子与肿瘤发生

IL-1β、TNF-α、IL-6

这些细胞因子由髓系细胞产生，能激活NF-κB和STAT3信号，直接刺激上皮细胞增殖、存活和血管生成。长期炎症与多种癌症（如肺癌）密切相关。

尽管CANTOS试验表明IL-1β抑制剂canakinumab在肺癌预防中有效，但其在治疗已发生的癌症中疗效有限。IL-6类似，其靶向治疗主要用于缓解免疫治疗相关的“细胞因子风暴”。

TNF-α在部分肿瘤中可诱导凋亡，但更多情况下激活NF-κB促肿瘤。其阻断可改善免疫检查点治疗相关毒副作用。

抗肿瘤细胞因子

IFN-γ（干扰素γ）

被认为是最关键的适应性抗肿瘤细胞因子。其通过增强MHC-I表达、促进CD8+ T细胞激活、诱导巨噬细胞吞噬等方式抑制肿瘤。IFN-γ通路缺失常见于免疫治疗耐药患者。

️IFN-γ在抗肿瘤免疫中发挥核心作用. 肿瘤细胞通过MHC I类分子向CD8+ T细胞呈递抗原；巨噬细胞准备吞噬肿瘤细胞，并通过MHC II类分子将抗原呈递给CD4+ T细胞。CD8+ 和 CD4+ T细胞均可分泌IFN-γ，该细胞因子可增强抗肿瘤免疫过程中的多个关键步骤：1. 激活转录因子NLRC5，增强MHC I类分子及其抗原加工装置相关基因（如TAP1/2、tapasin和内质网伴侣蛋白）的转录；2. 调控蛋白酶体亚基的组成，促使其转化为免疫蛋白酶体，生成更适合MHC I类分子加载的较长肽段；3. 激活CIITA并促进MHC II类分子及溶酶体蛋白酶（如GILT）相关基因的表达；4. 增强MHC II类分子负载肽段后的细胞膜转运；5. 提高巨噬细胞的吞噬能力。此外，IFN-γ还可诱导抑制性配体PD-L1的表达，从而调节免疫反应。图中还显示，CD4+ T细胞表达的CD40L与巨噬细胞表面的CD40结合后，可激活巨噬细胞的NF-κB信号通路。

IL-12

由DCs和巨噬细胞产生，促进Th1分化和IFN-γ分泌。尽管全身给药副作用显著，局部递送（如病毒载体、纳米颗粒）显示出潜在治疗前景。

Type I/III IFNs（I型/III型干扰素）

主要作用于抗病毒防御，但也参与抗肿瘤免疫。I型IFN可增强DC功能、CD8+ T细胞增殖。但其系统性使用毒性较高，局部激活STING途径或许是更理想策略。III型IFN如IFN-λ在黏膜组织肿瘤中展现作用，但研究尚少。

IL-2家族细胞因子与T细胞免疫

IL-2

支持T细胞增殖，早期作为肿瘤免疫治疗药物使用。但由于其优先刺激Treg，导致治疗效果不佳，且系统毒性严重。目前多采用工程改造策略（如PEG化、突变）改善选择性。

IL-15

通过“转呈递”（trans-presentation）机制作用于NK与CD8+ T细胞，增强其杀伤能力。重组IL-15在临床显示一定潜力，但毒性仍是限制因素。

IL-21

由活化CD4+ T细胞产生，促进B细胞应答与CD8+ T细胞功能，不扩增Treg，在多个动物模型中表现出较强的抗肿瘤效应。与PD-1抗体融合的IL-21也显示出协同治疗作用。

IL-1家族成员：IL-18与IL-33

IL-18增强NK和ILC1的IFN-γ分泌，促进抗肿瘤免疫；而IL-33则多为“警报素”，在胰腺癌中与促肿瘤Th2免疫相关，但也能激活DC以启动抗肿瘤反应。工程化IL-18不受IL-18bp抑制，在小鼠中展现强大疗效。

TGF-β与肿瘤微环境

TGF-β在肿瘤早期抑癌，但在肿瘤进展期促进转移、免疫排斥和基质重塑。其信号通过SMADs传导，并影响CD8+ T细胞迁移、Treg分化。目前临床试验中TGF-β抑制剂效果有限，提示其主要为限制性而非驱动性因子。

TNF超家族及“死亡配体”

如FASL、TRAIL、TWEAK均可通过外源性凋亡诱导肿瘤细胞死亡。FASL支持旁观者效应（bystander killing）。部分配体如TRAIL也可被诱导转为促生长信号，提示需精准调控其活性。

免疫调节型细胞因子

IL-27、IL-10、IL-35

此类细胞因子多抑制T细胞活性，促进Treg功能。IL-27诱导CD8+ T细胞衰竭表型（PD-1、LAG3等）；IL-10限制免疫应答但激活记忆T细胞。PEG化IL-10虽进入临床但效果有限。

Th17与Th9相关细胞因子

IL-17、IL-23在肠道等屏障组织维持免疫屏障，但在某些癌症中可促进炎症与肿瘤发生。IL-22作用类似IL-6家族，促进肿瘤生长。Th9产物IL-24具有直接杀伤肿瘤细胞能力，在动物模型中具备一定疗效。

Th2与生长因子

Th2相关细胞因子（IL-4、IL-5、TSLP）在肿瘤中作用尚不明确，部分组织如肺、乳腺中可能具备抗肿瘤潜力，但整体偏向促肿瘤。

G-CSF、GM-CSF、M-CSF、IL-3等生长因子促使骨髓分化与肿瘤相关免疫细胞募集。虽然G/GM-CSF广泛用于化疗后支持，但也可能促进免疫抑制环境。

趋化因子

趋化因子控制免疫细胞向肿瘤迁移。CXCL9/10由IFN-γ诱导，招募CD8+ T细胞并与免疫治疗反应正相关。CCL2、CXCL8则促进免疫抑制细胞如MDSCs、Tregs募集，相关阻断策略尚在研究中。