替尔泊肽（Tirzepatide）简介
替尔泊肽（Tirzepatide）是利来公司研发成功上市的一种新型的GIP（胃抑制多肽）和GLP-1（胰高血糖素样肽-1）双受体激动剂，靶向治疗糖尿病、非酒精性脂肪性肝炎（NASH）和慢性体重管理，半衰期为116.7小时。该分子由39个氨基酸的肽骨架和残基Lys20处的侧链组成。在39个氨基酸中，37个是天然存在的（或编码的），两个是非天然存在的，位于位置2和13的非编码氨基异丁酸残基。
替尔泊肽
2022年5月13日，美国FDA已批准Zepbound作为饮食和运动的辅助疗法，以改善二型糖尿病成人的血糖控制，同年9月7日，Tirzepatide注射液在中国的上市申请获得NMPA受理，用以改善成人2型糖尿病患者的血糖控制。
2023年11月8日，美国FDA批准礼来的替尔泊肽（Tirzepatide，商品名为Zepbound）上市，成为同类上市产品中首个双靶点激动剂（GIP/GLP-1）肥胖治疗药物。
针对Tirzepatide的SURMOUNT系列 III 期临床于 2019 年底开始，招募了超过5000名肥胖或超重患者，包括4项全球研究、1项中国研究及1项日本研究。其中,4项全球研究纳入患者基线BMI 均值范围2为36.1 kg/m2至38.9 kg/m2。
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本次Zepbound在美获批的肥胖适应症主要基于SURMOUNT-1和SURMOUNT-2两项III期临床试验结果
其中，SURMOUNT-1是一项针对肥胖、超重以及体重相关医疗问题（不包含糖尿病）的成人研究，共招募2539名受试者，设置低剂量组（5mg/周）、中剂量组（10mg/周）、高剂量组（15mg/周）和安慰剂组，试验周期为72周。结果显示，高剂量组72周平均减重20.9%，中剂量组为19.5%，低剂量组为15%，安慰剂组则为3.1%，且三分之一的受试者体重降幅超四分之一。SURMOUNT-2是一项针对糖尿病的肥胖或超重成人研究，共招募938名受试者。结果显示，10mg剂量组受试者平均体重减轻13.4%，15mg剂量组受试者平均体重减轻15.7%，显著优于安慰剂组。
减重药物近年处于热度中，2025年6月，FDA批准了诺和诺德的司美格鲁肽（Semaglutide，商品名为Wegovy）作用减肥药上市。对比在糖尿病与非糖尿病的两项临床研究结果，司美格鲁肽均劣于Tirzepatide的这两项临床结果：司美格鲁肽可使1/3的肥胖者减轻了至少20%的体重；Tirzepatide帮助超过50%的肥胖者减轻了至少20%的体重。此外，礼来在2023年4月也启动了Tirzepatide与司美格鲁肽在减肥适应症的头对头试验（SURMOUNT-5），旨在对比Tirzepatide与司美格鲁肽2.4mg治疗72周的有效性和安全性。
值得注意的是，2023年10月3日，礼来在欧洲糖尿病研究协会（EASD）第59届年会上就公布了Tirzepatide肥胖治疗领域首项中国新证据。SURMOUNT-CN是一项多中心、随机、双盲、平行、安慰剂对照的III期临床试验，共入组了210名中国患者，以1:1:1的比例随机分组，分别接受Tirzepatide 10mg或15mg或安慰剂每周一次治疗。共同主要终点为在52周时tirzepatide（10mg和/或15mg）相较于安慰剂在体重的变化百分比和达到体重减轻≥5%的患者比例方面的优效性。研究结果显示：第52周时tirzepatide 10mg组、15mg组平均体重自基线分别降低14.4%、19.9%，均优效于安慰剂组（降低2.4%）；tirzepatide 10mg组、15mg组达到体重减轻≥5%的受试者比例分别为91.4%、92.7%，优效于安慰剂组（29.4%）；第52周时tirzepatide 10mg组、15mg组平均腰围自基线分别减少11.9 cm、16.4cm，优效于安慰剂（减少2.7cm）。SURMOUNT-CN研究结果显示，Tirzepatide（10mg，15mg）达到了共同主要终点和所有关键次要终点，进一步为支持Tirzepatide用于成人减重的有效性与安全性增加了强有力的证据，在中国成人肥胖和超重患者中实现了显著且具有临床意义的体重减轻。
2025年，礼来报道了Tirzepatide的公斤级GMP生产方法，采用的是固相合成/液相合成联合策略，并结合连续流合成技术，能够以可观的收率得到高质量的产品。
为了实现混合方法过程，首先是选择将通过LPPS合成的适当片段。片段选择的关键考虑因素是肽长度、片段总数、断开点处氨基酸的同一性和侧链。片段的大小和数量是重要的，因为许多较小的片段虽然纯度高，但会导致具有更多LPPS步骤的更繁琐的制造过程。更少的大碎片，同时具有更少的制造负担，本质上更难以以更高的制造风险获得高纯度。平衡这些考虑，礼来的研究人员选择了四个片段用于合成替替尔泊肽。对于断开点，一个关键方面是每个片段中C末端氨基酸的差向异构性，因为与SPPS构建中使用的Fmoc保护的氨基酸相比，酰胺主链使α-立体中心更容易发生差向异构。在探索了各种片段后，选择了四个片段下图。所有四个片段都是通过SPPS合成，是易于分离的固体，可以获得极高纯度（97.5−99.5%纯度）。
合成步骤如下图：采用液相肽合成（LPPS）的方法连接片段2，3，4和5。
1.首先连接片段2和3；
2.得到的化合物6接着与片段4连接，得到化合物7；
3.得到的化合物7与片段5连接得到Boc保护的替尔泊肽；
4.脱保护即可得到替尔泊肽。
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西安纳微生物科技有限公司(NAMICROBIO CO.,LTD)创始于2019年3月，是一家聚焦多肽药物及小分子化药的生物公司，公司聚集行业多年的高技术人才，拥有成熟、稳定的生产线。公司致力于为全球客户提供高技术、高质量的多肽定制产品和小分子定制服务。我们可以提供超过400种的修饰类型，能合成毫克级到公斤级的规格，以满足您在不同规格的需求。
