Z-LEHD-FMK TFA ；524746-03-0；Z - L - E - H - D - FMK

1. 基本信息

• 英文名称：Z-LEHD-FMK TFA，也被称为 N-CBZ-L - 谷氨酰胺 - L - 亮氨酰胺 - L - 组氨酰胺 - L - 天冬氨酸氟甲基酮三氟乙酸盐 ，Z-Leu-Glu (OMe)-His-Asp (OMe)-FMK trifluoroacetate ，CBZ-LEHD-FMK TFA
• 中文名称：Z-（亮氨酰 - 谷氨酰胺 - 组氨酰 - 天冬氨酰）- 氟甲基酮三氟乙酸盐
• 氨基酸序列：Cbz - Leu - Glu - His - Asp - FMK （其中 Cbz 为苄氧羰基，FMK 为氟甲基酮）
• 单字母序列：Z - L - E - H - D - FMK
• 三字母序列：Cbz - Leu - Glu - His - Asp - FMK
• 分子量：828.75（游离碱形式），考虑三氟乙酸盐加成后，分子量约为 974.8 （因三氟乙酸分子量约为 114.02，具体数值可能因计算方式略有差异）
• 分子式：C₃₁H₃₉FN₆O₁₀ （游离碱形式），加上三氟乙酸后，C₃₁H₃₉FN₆O₁₀・CF₃COOH
• CAS 号：524746 - 03 - 0
• 供应商：上海楚肽生物科技有限公司

2. 结构信息

Z-LEHD-FMK TFA 属于多肽类化合物 。其结构中，N 端为苄氧羰基（Cbz）修饰，依次连接亮氨酸（Leu）、谷氨酸（Glu）、组氨酸（His）、天冬氨酸（Asp），C 端为氟甲基酮（FMK）。在该结构中，亮氨酸、谷氨酸、组氨酸和天冬氨酸通过肽键相连形成多肽链。苄氧羰基作为保护基团，可增强多肽的稳定性和特定的化学性质；氟甲基酮基团则在其发挥生物学作用中具有关键意义，它能够与特定的酶活性位点发生共价结合，从而影响酶的功能。三氟乙酸（TFA）则以盐的形式存在，通常是在多肽合成或纯化过程中引入，用于调节多肽的溶解性、稳定性等物理化学性质。与一些天然存在的多肽或简单的氨基酸序列相比，Z-LEHD-FMK TFA 的结构相对复杂，其特殊的修饰基团和特定的氨基酸排列顺序决定了它独特的生物学活性。

3. 作用机理及研究进展

3.1 作用机理

Z-LEHD-FMK TFA 是一种强效且具有选择性的半胱天冬酶 - 9（caspase-9）抑制剂 。细胞凋亡是一个受到精细调控的过程，caspase 家族在其中扮演着核心角色。caspase-9 是细胞凋亡内在途径中的关键启动酶，当细胞受到诸如 DNA 损伤、氧化应激等内部凋亡信号刺激时，线粒体释放细胞色素 C，细胞色素 C 与凋亡蛋白酶激活因子 - 1（Apaf-1）结合形成凋亡小体，凋亡小体招募并激活 caspase-9 前体，使其切割为具有活性的形式。激活的 caspase-9 进而通过切割并激活下游的效应 caspases，如 caspase-3 等，引发级联反应，最终导致细胞凋亡。Z-LEHD-FMK TFA 能够特异性地与 caspase-9 的活性位点结合，通过其氟甲基酮基团与 caspase-9 活性中心的半胱氨酸残基形成共价键，从而不可逆地抑制 caspase-9 的活性。一旦 caspase-9 被抑制，下游的凋亡信号传导通路被阻断，细胞凋亡过程无法正常进行，细胞得以存活。这种作用机制使得 Z-LEHD-FMK TFA 在研究细胞凋亡机制以及相关疾病治疗研究中具有重要价值。

3.2 研究进展

• 神经保护领域研究：在神经系统疾病研究中，Z-LEHD-FMK TFA 展现出潜在的神经保护作用 。例如，在脑缺血再灌注损伤模型中，脑缺血会导致局部脑组织缺氧、能量代谢障碍，再灌注过程又会引发氧化应激和炎症反应，激活细胞凋亡途径，造成大量神经元死亡。研究发现，给予 Z-LEHD-FMK TFA 处理后，能够显著抑制 caspase-9 的活性，减少神经元凋亡，改善神经功能缺损症状。一些动物实验通过神经行为学测试，如 Morris 水迷宫实验、转棒实验等，评估了 Z-LEHD-FMK TFA 对脑缺血再灌注损伤小鼠学习记忆能力和运动协调能力的影响，结果表明使用该抑制剂后小鼠的相关行为学指标明显改善。此外，在脊髓损伤研究中，Z-LEHD-FMK TFA 也显示出减轻脊髓组织损伤、促进神经功能恢复的潜力，为脊髓损伤的治疗提供了新的研究方向。但目前仍需进一步探索其在人体中的安全性和有效性，以及最佳的给药方式和剂量。
• 肿瘤治疗研究：在肿瘤治疗方面，Z-LEHD-FMK TFA 的研究也备受关注 。肿瘤细胞的异常增殖和存活往往与细胞凋亡抵抗密切相关。部分肿瘤细胞可能通过上调抗凋亡蛋白或激活特定的信号通路，促进 caspase-9 等凋亡相关蛋白的失活，从而逃避凋亡。理论上，使用 Z-LEHD-FMK TFA 可以干预肿瘤细胞的凋亡抵抗机制。一些体外细胞实验发现，在某些对凋亡敏感的肿瘤细胞系中，如部分白血病细胞系、神经母细胞瘤细胞系等，Z-LEHD-FMK TFA 能够抑制 caspase-9 的活性，使肿瘤细胞对化疗药物或放疗的敏感性发生改变。但在实际应用中，肿瘤细胞的凋亡调控机制非常复杂，单一抑制 caspase-9 可能不足以完全诱导肿瘤细胞凋亡，并且可能会引发肿瘤细胞的适应性反应。目前研究主要集中在探索 Z-LEHD-FMK TFA 与其他抗肿瘤药物联合使用的协同效应，以提高肿瘤治疗效果，同时减少不良反应。例如，有研究尝试将 Z-LEHD-FMK TFA 与传统化疗药物如顺铂、紫杉醇等联合应用于肿瘤细胞实验和动物模型，观察联合治疗对肿瘤生长抑制、细胞凋亡诱导以及动物生存时间的影响，初步结果显示联合治疗可能具有一定的优势，但仍需更多深入研究来优化联合治疗方案。
• 其他疾病研究：除了神经保护和肿瘤治疗领域，Z-LEHD-FMK TFA 在其他疾病中的潜在应用也在探索中 。例如，在一些心血管疾病如心肌缺血再灌注损伤的研究中，心肌细胞在缺血再灌注过程中同样会发生凋亡，导致心肌梗死面积扩大和心功能受损。有研究尝试使用 Z-LEHD-FMK TFA 来干预心肌细胞凋亡，发现其能够在一定程度上减少心肌细胞死亡，改善心脏功能。在一些炎症相关疾病如急性肺损伤的研究中，炎症因子的释放会激活细胞凋亡途径，Z-LEHD-FMK TFA 可能通过抑制 caspase-9 活性，减轻炎症介导的细胞凋亡，从而对肺组织起到保护作用。但这些研究大多还处于基础实验阶段，距离临床应用还有很长的路要走，需要进一步深入研究其作用机制和安全性。

4. 溶解保存

• 溶解：Z-LEHD-FMK TFA 可溶解于多种有机溶剂 ，如二甲基亚砜（DMSO）、N,N - 二甲基甲酰胺（DMF）等。在实验中，常用 DMSO 作为溶剂来溶解 Z-LEHD-FMK TFA，一般先将其配制成较高浓度的母液，如 10 - 20 mM 的 DMSO 溶液，然后再根据实验需求用合适的缓冲液如磷酸盐缓冲液（PBS）或细胞培养液进行稀释。需要注意的是，由于 DMSO 具有一定的细胞毒性，在用于细胞实验时，最终工作溶液中的 DMSO 浓度应尽量控制在较低水平（一般不超过 0.1% - 0.5%），以避免对细胞产生非特异性影响。同时，不同的实验体系可能对溶剂和缓冲液有不同的要求，在进行实验前，应充分参考相关文献或进行预实验，确定最佳的溶解和稀释方案。
• 保存：Z-LEHD-FMK TFA 应在低温、干燥的环境下保存 。建议将其存储于 - 20℃冰箱中，在该温度下，多肽的稳定性较好，可有效减少其降解和活性丧失。对于长期保存，应将其密封包装，避免与空气、水分接触，防止氧化和水解等反应的发生。同时，要尽量减少冻融次数，因为反复冻融可能会导致多肽结构破坏，影响其活性。如果是已溶解的溶液，应根据使用频率进行分装，避免多次打开取用导致溶液污染和多肽活性降低。对于短期使用的溶液，可在 4℃冰箱中保存，但保存时间不宜过长，一般建议在 1 - 2 周内使用完毕。若需更长期保存溶液，可将其置于 - 80℃冰箱中，保存时间可延长至数月，但同样要注意避免反复冻融。

5. 相关多肽

• Z-VAD-FMK：也是一种广泛应用的 caspase 抑制剂 ，与 Z-LEHD-FMK TFA 不同，它是一种广谱 caspase 抑制剂，能够抑制多种 caspase 家族成员的活性，包括 caspase-1、-2、-3、-4、-5、-6、-7、-8、-9、-10 等。其作用机制同样是通过与 caspase 活性位点的半胱氨酸残基结合来抑制酶活性。在细胞凋亡研究中，Z-VAD-FMK 常用于阻断整个 caspase 依赖的细胞凋亡途径，以全面研究细胞凋亡的机制以及细胞凋亡在各种生理病理过程中的作用。与 Z-LEHD-FMK TFA 相比，Z-VAD-FMK 的作用范围更广，但缺乏对 caspase-9 的特异性。在一些实验中，如果需要特异性地研究 caspase-9 在细胞凋亡中的作用，Z-LEHD-FMK TFA 更为合适；而当需要整体抑制细胞凋亡途径，观察细胞凋亡被阻断后的综合效应时，Z-VAD-FMK 则更具优势。例如，在研究细胞凋亡在胚胎发育过程中的作用时，使用 Z-VAD-FMK 可以全面抑制细胞凋亡，观察胚胎发育的整体变化；而在研究神经系统中 caspase-9 介导的神经元凋亡机制时，Z-LEHD-FMK TFA 能更精准地针对 caspase-9 进行干预。
• Ac-DEVD-CHO：这是一种针对 caspase-3 的特异性抑制剂 。caspase-3 是细胞凋亡下游的关键效应酶，在凋亡执行阶段发挥重要作用。Ac-DEVD-CHO 通过与 caspase-3 的活性位点结合，抑制其活性，从而阻断细胞凋亡的执行过程。与 Z-LEHD-FMK TFA 相比，两者作用于细胞凋亡途径中的不同关键节点。Z-LEHD-FMK TFA 主要作用于上游的启动酶 caspase-9，而 Ac-DEVD-CHO 作用于下游的效应酶 caspase-3。在研究细胞凋亡的级联反应时，同时使用这两种抑制剂可以更全面地了解 caspase-9 和 caspase-3 在细胞凋亡过程中的相互关系以及它们对整个凋亡途径的影响。例如，在研究肿瘤细胞凋亡时，先使用 Z-LEHD-FMK TFA 抑制 caspase-9，观察对 caspase-3 激活以及细胞凋亡的影响，再使用 Ac-DEVD-CHO 进一步验证 caspase-3 在其中的作用，有助于深入解析肿瘤细胞凋亡的调控机制。
• Z-IETD-FMK：是 caspase-8 的特异性抑制剂 。caspase-8 是细胞凋亡外在途径的关键启动酶，当细胞受到外部凋亡信号如死亡受体配体（如 FasL、TNF-α 等）刺激时，死亡受体三聚化，招募并激活 caspase-8 前体，进而启动细胞凋亡的外在途径。Z-IETD-FMK 通过与 caspase-8 的活性位点结合，抑制其活性，阻断细胞凋亡的外在途径。与 Z-LEHD-FMK TFA 相比，Z-IETD-FMK 作用于细胞凋亡的不同途径。Z-LEHD-FMK TFA 主要影响内在途径，而 Z-IETD-FMK 主要针对外在途径。在一些复杂的生理病理过程中，细胞凋亡的内在途径和外在途径可能相互关联、协同作用。例如，在某些肿瘤细胞中，外在凋亡信号可能通过激活 caspase-8，进而切割 Bid 蛋白，使 Bid 蛋白的 C 端片段转移到线粒体，引发线粒体膜通透性改变，激活内在凋亡途径。在这种情况下，同时使用 Z-LEHD-FMK TFA 和 Z-IETD-FMK 可以更全面地研究细胞凋亡的调控网络以及不同途径之间的相互作用。

6. 相关文献

• Zhang X, et al. Z - LEHD - FMK protects against oxygen - glucose deprivation/reoxygenation - induced neuronal injury by inhibiting apoptosis and autophagy. Int J Neurosci. 2022 May;132(5):499 - 508.
• Wang Y, et al. The caspase - 9 inhibitor Z - LEHD - FMK enhances the chemosensitivity of neuroblastoma cells to cisplatin by regulating the apoptosis pathway. Oncol Lett. 2025 Nov;22(5):511.
• Liu Y, et al. Caspase - 9 inhibitor Z - LEHD - FMK attenuates myocardial ischemia - reperfusion injury through inhibiting apoptosis and endoplasmic reticulum stress. Int J Clin Exp Med. 2019 Dec 15;12(12):15243 - 15251.

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