Belnacasan (VX-765) 是 VRT-043198 的口服生物活性前体 | MedChemExpress (MCE)

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️品牌：MedChemExpress (MCE)

️货号：HY-13205

️CAS：273404-37-8

️Synonyms：VX-765

️纯度：0.9999

️存储条件：粉末 -20°C 3 年 溶剂中 -80°C 2 年 -20°C 1 年

️运输条件：美国大陆的室温；其他地方可能有所不同。

️产品活性：Belnacasan (VX-765) 是 VRT-043198 的口服生物活性前体，VRT-043198 是有效选择性的 IL 转换酶 (ICE)/caspase-1 抑制剂，对 caspase-1 的 Ki 值为 0.8 nM，对 caspase-4 的 Ki 值小于 0.6 nM。Belnacasan (VX-765) 作用于外周血单核细胞，可抑制 LPS 诱导的 IL-1β 和 IL-18 释放，IC50 约为 0.7 μM。

️体内：Belnacasan 可减轻小鼠炎症疾病模型中的炎症反应[1]。Belnacasan (50-200 mg/kg) 可显著降低血清 IL-1β 水平，最高可达 60%。值得注意的是，Belnacasan 对 LPS 诱导的 IL-1β 释放的影响在 100 mg/kg 时达到稳定水平。Belnacasan (25-100 mg/kg × 2) 可显著减轻耳部水肿。Belnacasan 还可剂量依赖性地降低耳部活检样本中的细胞因子、趋化因子和炎症介质浓度[2]。Belnacasan (25-200 mg/kg) 可显著延迟癫痫发作时间 1.5 至 2 倍 (p[3]。MCE 尚未独立证实这些方法的准确性。它们仅供参考。

️动物实验：小鼠[2] 通过口服管饲法将单剂量 Belnacasan（10、21、43 和 84 mg/kg）加入载体（25% Cremophor EL 水溶液）中。在给药前以及给药后 0.167、0.25、0.5、1、1.5、2、3、4、6、8 和 24 小时通过眶后窦采集血液样本（约 0.25-0.3 mL）并处理为血浆。使用高效液相色谱/质谱法测定血浆样本中 Belnacasan 和 VRT-043198 的浓度。使用 WinNonlin Pro 4.0.1 版进行非房室分析。大鼠[3] 使用雄性 Sprague-Dawley 大鼠（250-280 克）。将 Belnacasan (25、50、200 mg/kg) 溶解在 20% Cremophor 中，每天腹腔注射一次，连续 3 天。第四天，大鼠在海马内注射海人酸前 45 分钟和 10 分钟接受 Belnacasan。相应的对照组在注射海人酸前同样注射了载体。MCE 尚未独立证实这些方法的准确性。它们仅供参考。

️细胞实验：将总共 2×105 个细胞/孔（100 μL 细胞悬浮液）分三次分布在平底 96 孔板中。将 50 μL Belnacasan（40 μM，RPMI 1640 完全培养基，含有 0.2% DMSO）或载体对照加入到相应的孔中。在 37°C 下孵育 30 分钟后，加入 50 μL 稀释于 RPMI 1640 完全培养基中的 LPS，最终浓度从 0.001 到 10 ng/mL 不等。将细胞放回 37°C 孵育箱中。在加入 LPS 4 小时后，从孔中取出 75 μL 上清液，以 1500 rpm 的速度离心 5 分钟，使其澄清，然后储存在 4°C 下直至进行测定。加入 LPS 后，将细胞放回 37°C 培养箱中，直至 24 小时，此时取出 100 μL 上清液，离心澄清，并储存在 4°C 下。使用 ELISA 试剂盒检测上清液中的 IL-1β、IL-6、IL-18 和 IL-1α[1]。MCE 尚未独立证实这些方法的准确性。它们仅供参考。

️激酶实验：通过跟踪用对硝基苯胺或氨基甲基香豆素 (AMC) 标记的适当底物的水解速率来测定酶抑制，如下所示：ICE/caspase-1，suc-YVAD-对硝基苯胺；caspase-4，Ac-WEHD-AMC；caspase-6，Ac-VEID-AMC；caspase-3、-7、-8 和 -9，Ac-DEVD-AMC；以及颗粒酶 B，Ac-IEPD-AMC。将酶和底物在反应缓冲液 [10 mM Tris，pH 7.5、0.1% (w/v) CHAPS、1 mM 二硫苏糖醇和 5% (v/v) DMSO] 中在 37°C 下孵育 10 分钟。对于 caspase-3、-6、-9 和颗粒酶 B，将 8% (v/v) 的甘油添加到缓冲液中以提高酶的稳定性。使用荧光计监测底物水解速率。对组织蛋白酶 B 和胰蛋白酶进行测定[2]。MCE 尚未独立证实这些方法的准确性。它们仅供参考。

️IC50 & Target：Caspase-1

️参考文献：

[1]. Stack JH, et al. IL-converting enzyme/caspase-1 inhibitor VX-765 blocks the hypersensitive response to an inflammatory stimulus in monocytes from familial cold autoinflammatory syndrome patients. J Immunol. 2005 Aug 15;175(4):2630-4.

[2]. Wannamaker W, et al. (S)-1-((S)-2-{[1-(4-amino-3-chloro-phenyl)-methanoyl]-amino}-3,3-dimethyl-butanoyl)-pyrrolidine-2-carboxylic acid ((2R,3S)-2-ethoxy-5-oxo-tetrahydro-furan-3-yl)-amide (VX-765), an orally available selective interleukin (IL)-converting enzyme/caspase-1 inhibitor, exhibits potent anti-inflammatory activities by inhibiting the release of IL-1beta and IL-18. J Pharmacol Exp Ther. 2007 May;321(2):509-16.

[3]. Ravizza T, et al. Inactivation of caspase-1 in rodent brain: a novel anticonvulsive strategy. Epilepsia. 2006 Jul;47(7):1160-8.